基因檢測產品如何在新法規下成功步入產業化

2015-06-03 作者：瀏覽數：1383

　　在現代生活中，醫療產品為保障人類健康做出了重大貢獻。在這一過程中，醫療產品本身的“健康”顯得尤為重要。醫療產品健康是所有醫療產品成功步入產業化的法寶，是儀器、試劑等所有醫療產品開發必須遵守的基本原則，是醫療產品健康發展的前提，是醫療法規的基本要求。那么，如何監管產品“健康”?誰來為公眾的醫療產品“健康”保駕護航?目前我國最受關注的醫療產品——基因檢測產品如何保證健康，在新法規下成功步入產業化?

　　2015年5月23日，由中國遺傳學會生物產業促進委員會主辦、泰州市中國醫藥城協辦的“2015基因檢測與健康產業論壇”上，中國食品藥品檢定研究院醫療器械鑒定所所長、全國外科植入物和矯形器械標準化技術委員會組織工程醫療器械產品分技術委員會副主任委員楊昭鵬做了《基因檢測如何在新法規下成功步入產業化》的演講，從總體上詮釋了我國醫療器械產品現行的監管體系與監管模式，對比了《醫療器械監督管理條例》新舊版變化，最后從注冊、審評、市場等多個方面入手，詳細講述了在新法規下，如何讓基因檢測產品成功步入產業化，為國內同行提供了寶貴的參考和指引。

　　現行的監管體系與監管模式

　　現行的監管體系與監管模式分為兩大類，一類是基本法規體系，一類是政府管理體系。

　　基本法規體系包括上市前的管理和上市后的管理與控制。上市前的管理主要是實施強制許可制度，即“產品注冊要求”和“經營管理要求”。上市后的管理與控制主要包括質量監督抽查、許可檢查、日常監督和飛行檢查等。

　　政府管理體系由國家及省級器械注冊審評部門、各級人民政府藥品監督管理部門、醫療器械標準管理部門、國家及省級器械檢驗檢測部門、國家及省級器械體系認證部門、國家及省級器械不良反應監測部門幾部分組成，值得注意的是，其中的國家及省級器械檢驗檢測部門是國家藥監重要的組成部分。

　　從2000年國家發布《醫療器械監督管理條例》(舊版)，到2007年《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》發布，再到2014年新版《醫療器械監督管理條例》以及醫療器械注冊管理辦法》5部規章發布，我國的監管模式一直處于探索、發展中。迄今為止，現行的監管模式主要采用集權與分權相結合的模式，對低風險產品采用分權模式管理，對高風險產品實行集權模式管理。例如，對高風險產品三類醫療器械的注冊由國家食品藥品監督管理局負責，二類及一類產品則委托省市局辦理。

　　與舊版對比，解讀新版《醫療器械監督管理條例》

　　舊版《醫療器械監督管理條例》(以下簡稱《條例》)發布時，我國醫療器械生產企業不到5000家，年產值約300億元;而到2013年，我國醫療器械生產企業已達15900家，年產值已經超過3000億元，進出口總額已達343.10億美元，其中出口總額達193.35億元。在這14年間，盡管舊版條例在規范和促進我國醫療器械產業發展、保障公眾用械安全有效方面發揮了重大作用，但在許多方面已難以適應新情況、新變化，因此，2014年新版《醫療器械監督管理條例》發布。

　　一、舊版《條例》存在的問題

　　總體來說，舊版《條例》存在的問題如下：

　　1、分類管理不完善：有些措施沒有體現分類的差異，對高風險產品監管不夠，對一些低風險產品監管該放開的沒有放開，企業負擔較重;

　　2、責任主體不清：對企業在生產經營方面的要求過于原則，責任不夠具體，企業作為第一負責人的責任需要進一步明確;

　　3、過程監管不夠：存在重產品審批、輕過程監管等問題，需要從制度上加大過程監管力度;

　　4、部門重復監管：如舊版條例要求對部分醫療器械實行強制性安全認證(3C認證)，造成重復監管;

　　5、在用器械監管不明：質量監督管理規定不夠明確具體，進行監督管理缺乏具體法律依據和可操作性;

　　6、法律責任過于籠統：對近年出現的一些新的違法行為缺乏打擊查處依據。如違法處罰條款少，處罰力度太小，不足以震懾犯罪等。

　　二、新版《條例》五大特點

　　新版《條例》有效改善了上述問題，主要具有以下五大特點：

　　1、以分類管理為基礎：確定醫療器械研制、生產、經營、使用各環節的具體制度，突出了監督管理的科學性;

　　2、以風險高低為依據：在保證產品安全有效的前提下，給高風險生產經營企業“加壓”，給低風險產品生產經營企業“松綁”;

　　3、強化了過程監管：減少事前許可，重點強化了過程監管和日常監管，以提高監管的有效性;

　　4、強化了在用器械監管：明確了食藥監部門對在用器械質量管理的責任;

　　5、具體法律責任：增加了新規定，使原有的一些規定更加具體，如增加了醫療器械不良事件的處理與醫療器械召回的規定。

　　三、5部規章帶來的變化

　　醫療器械注冊管理辦法》等5部規章的發布，也在醫療器械產品注冊、生產經營、監督管理等方面產生了重大變化，其值得注意的要點如下：

　　增加了創新產品的特殊審批程序(第九條);增加了可免臨床的產品條件(產品目錄總局會制定、調整公布);調整了臨床備案程序;質量管理體系考核在審批階段(基因檢測產品(第三類)，由總局技術審評結構組織或參與);臨床試驗樣品是注冊檢驗合格的產品(原來為自行檢測合格樣品);注冊檢驗樣品要符合質量管理體系要求(可不必先建生產場地);技術要求取代注冊產品標準：屬性、法律地位、主管部門改變;增加了“飛行檢查”和“責任約談”等監督方式;注冊順序進行了調整;實施先注冊后許可制度。

　　從這些規章上來看，新法規實際上是對基因檢測類醫療產品進行“加壓”，但其宗旨仍是在鼓勵科研創新，助推產業化發展。

　　四、新版《條例》實施將產生的影響

　　相比于舊版《條例》，新版《條例》更能適應醫療器械不斷增加的新品種，保障醫療器械的安全性。例如，新版《條例》第64條規定：“提供虛假資料或者采取其他欺騙手段取得醫療器械注冊證、醫療器械生產許可證、醫療器械經營許可證、廣告批準文件等許可證件的，由原發證部門撤銷已經取得的許可證件，并處5萬元以上10萬元以下罰款，5年內不受理相關責任人及企業提出的醫療器械許可申請。偽造、變造、買賣、出租、出借相關醫療器械許可證件的，由原發證部門予以收繳或者吊銷，沒收違法所得;違法所得不足1萬元的，處1萬元以上3萬元以下罰款;違法所得1萬元以上的，處違法所得3倍以上5倍以下罰款;構成違反治安管理行為的,由公安機關依法予以治安管理處罰。”這一規定加大了對違法行為的處罰力度，有效保障了安全性。

　　總體來說，新版《條例》的實施將會在5個方面產生影響：將更好地保障公眾用械安全、有效;將更好地規范和推動產業發展，加速行業科技進步;將更多的支持與鼓勵創新醫療器械產品;將加大對違法行為的處罰力度;將提高在用醫療器械的質量安全水平。

　　新法規下，基因檢測產品如何成功步入產業化?

　　決定一個基因檢測產品能否成功步入產業化，有3個重要階段需要重視：

　　一是研發階段。研發決定了注冊及市場推廣是否順利。如果一個產品在立項、研發階段不能充分考慮安全、有效，就會無法順利通過注冊，即使勉強通過，也將在銷售過程中遭受種種阻礙。

　　二是注冊階段。注冊決定了產品能否上市。這時候需要準備材料，接受監管部門審評。審評就是說服被說服的過程，關鍵是拿什么去說服。此時可考慮3個問題：怎么做?該做的是否做了?做了是否已做到位?

　　三是市場階段。市場是產品產業化的最后一步，這時候需要對市場需求有良好的把控能力。

　　具體來說，對于基因檢測產品成功步入產業化，有以下六點實質性建議：明確風險分類;分清科研與研發;吃透相關法規(技術、行政)、標準、技術要求、指導原則;了解程序，加強溝通;加強體系建設;認真準備材料。在整個過程中，楊昭鵬所長提醒，切記要踏踏實實做好產品，勿急功近利。

　　建議1：明確基因檢測產品的分類界定

　　2014年1月14日，國家食品藥品監督管理總局辦公廳發布關于基因分析儀等3個產品分類界定的通知，其中提到基因檢測試劑(非通用)、基因分析儀為Ⅲ類醫療器械，相關軟件(企業特有)、儀器為Ⅱ類醫療器械，其他根據分類界定。具體如下：

　　基因分析儀：由移液模塊、成像檢測模塊、數據處理模塊及顯示控制部分組成，通過對樣本中DNA或RNA分析，檢測人基因數量和序列的變化。本產品不用于全基因組測序。分類編碼6840，作為Ⅲ類醫療器械管理的產品。

　　測序反應通用試劑盒(測序法)：由制備DNA納米球試劑和聯合探針錨定連接(cPAL)測序通用試劑組成，是檢測人類基因組DNA文庫的一組常用試劑和耗材，基于聯合探針錨定連接技術的測序原理，與BGISEQ基因分析儀配合使用，完成高通量測序過程并獲取樣本序列信息，是該測序反應系統的通用試劑。本產品不用于全基因組測序。分類編碼：6840，作為Ⅰ類醫療器械管理的產品。

　　胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13)基因檢測(測序法)Z值計算軟件：由表1、表2兩部分組成，導入并計算由BGISEQ基因分析儀輸出的特定(21、18和13號)染色體上的有效DNA序列數據，獲得對應染色體唯一比對比率(UR%)，與正常樣本比較獲得Z值，用于產前染色體非整倍體(T21、T18和T13)基因檢測數據計算。如果軟件僅使用通用函數計算，不按照醫療器械管理;如果使用企業特有算法，則作為Ⅱ類醫療器械管理。分類編碼6870。

　　建議2：區別創新研發與科研創新

　　創新研發的特點是基于明確或成熟的指標或技術原理，具有明確的臨床意義、穩定的原料來源、形成穩定的工藝，具有較高的可重復性，即使是新的疾病標志物，新的檢測技術也要有確鑿的依據。

　　科研創新是在立項、論證、研究方法、研究手段、數據處理、現象分析、設備組合、項目理解及抽象等一系列科研活動中所表現出與前人不同的思維方式和行為方式。

　　科研創新與檢驗方法之間存在一定的距離。而創新研發雖然是來源于科研成果轉化，但不再是講故事。創新研發可以高大上，但“精密、準確、穩定、可控”永遠是王道。

　　建議3：吃透相關法規、標準、指導原則

　　與基因測序產品相關的法規、標準、指導原則，都盡量吃透，特別注意以下方面：理解五部規章;知道國家標準、行業標準(最低標準)的適用范圍，性能要求;明確標準物質，是儀器用還是試劑用?(如測序儀);明確各相關指導原則(以總局頒布的為主，可參考CLSL-EP文件(Clinical and Laboratory Standards Institute Evaluation Procedure)(美國“臨床實驗室標準化組織”);明確檢測過程中使用的標準;明確國家/行業標準(紙質標準);明確標準物質(實物標準)，例如測序儀：GB 4793.1-2007、YY 0648-2008;明確測序儀性能評價用脫氧核糖核酸國家參考品;明確IVD標準物質，新注冊辦法第二十五條對IVD標準物的研制單位及使用給予了明確規定;明確分子診斷用標物，受定量方法的限制，分子診斷用標物嚴重缺乏，國際標物僅有二十幾種，國家標準物質嚴重缺乏，這需要有實力的機構積極合作，共同開發。

　　對這些相關標準的理解不能停留在字面上，還應結合實際情況力求符合標準的意圖和內涵，注意標準的“適用范圍”，注意強制性國標、行標引用的完整性、已引用標準的適宜性、標準中條款的適用性;現行推薦性國標、行標引用的完整性、已引用標準的適宜性、標準中條款的適用性;如涉及引種中國藥典的相關內容，其引用的完整性、適宜性和適用性。

　　建議4：了解程序，加強溝通

　　需要了解的程序如下：注冊程序(總)、注冊檢驗程序、臨床試驗程序、技術審評程序、生產許可審批程序等。以下以注冊檢驗程序和技術要求預評價為例，簡述了解過程：

　　注冊檢驗程序

　　準備注冊檢驗程序時，首先需要知道的是，如何選擇檢驗機構?檢驗機構資質怎樣?承檢范圍有哪些?尚未列入醫療器械檢驗機構承檢范圍的怎么辦?(答案是誰審批誰指定)

　　技術要求預評價

　　技術要求預評價的主要內容如下：

　　技術要求預評價工作要點：檢測機構應當對注冊產品技術要求存在的問題及其他相關問題開展預評價工作;檢測機構應當先將評價意見向企業反饋，并將企業確認評價意見進行記錄;預評價意見和經過預評價的標準應當加蓋與檢測報告相同的印章和騎縫章，隨檢測報告一同印發。國家食品藥品監督管理總局對此都引發了專門的文件，可上藥監局網站查找。

　　建議5：加強質量管理體系建設

　　要想加強質量管理體系建設，需要從以下三個方面做起：

　　體系建設從研發抓起：順序調整，但同時規定注冊檢用樣品及臨床試驗樣品均來自質量管理體系生產;

　　正確理解體系的精髓：體系是IVD企業的基礎，沒有或做不好會影響產業化的進程。正確理解體系的精髓，防止流于形式;

　　熟悉體系審核的要素：包括研發產品的立項依據、風險評估與分析、技術要求的確定、參考值、工藝參數確立的可靠性、設計控制程序以及產品研制的真實性等均要納入質量管理體系中。

　　建議6：認真準備材料

　　對基因檢測產品來說，準備材料最主要是用來證明其“安全性+有效性”。因此，可按基本要求清單準備材料：基本要求、證明符合基本要求采用的方法、證明符合基本要求提供的證據等。清單中的有幾個需要重點關注：

　　綜述：包括原理、作用，如何產生，標準依據，質量控制，同類比較，適用效果(往往會夸大適用范圍與功效)等，這是產品整個研發過程的總結，讓審核員了解你的產品是什么樣的、干什么用、原理是什么、依據什么標準、怎么做出來的、如何控制質量、使用效果如何、有沒有同類的東西，與同類產品相比，你的產品有什么特點?以及你所說的這些，誰能證明。(作為審核人員，如果不知道這些，就無從審起)

　　研究資料：實現產品預期治療、診斷、預防等目的的產品特性、功能和安全性指標的制定，以及這些指標確定的依據和相關材料、工藝、包裝的安全、有效的研究。(通過研究資料，向審核員證明產品安全、有效性的研究過程是科學的、合理的、充分的、有效的)

　　技術要求：有無經權威的檢測機構評價過?(經常有技術要求不合格，而補充檢驗的情況)

　　產品檢驗報告：權威的第三方

　　說明書：6號令(國內的說明書太節儉，說不明白)

　　臨床資料：臨床方案、統計方法是否合理?是否更改軟件?軟件是否報批?

　　在注冊過程中，經常出現的障礙主要有以下4個方面：

　　溝通問題：新產品、新技術有一個接受、消化吸收的過程(技術評審、檢測人員);

　　態度問題：知道該怎么做，但急功近利，能省則省，不能省也省;

　　水平問題：沒想到，或想到了，但不知道怎樣才能做到位;

　　能力問題：對技術難度預測不夠，對資金投入評估不足。

　　這些都需要注意避免。

　　總結：我國基因檢測產業機遇與挑戰并存，前景一片光明